统计遗传学长期致力于刻画遗传变异与复杂性状之间的数量关系，其方法学基础主要建立在线性模型及其扩展框架之上(方宣钧和吴为人, 2026)。线性混合模型(linear mixed model, LMM)、基于基因组关系矩阵的限制性极大似然(GREML)以及全基因组关联分析(GWAS)等方法，通过对加性遗传效应的显式建模，在群体结构校正、遗传力估计与位点效应推断方面提供了稳健且可解释的统计工具(Grinberg et al., 2017; Schrider and Kern, 2018; Conard et al., 2023)。这些方法构成了现代人群遗传学与作物遗传改良的数据分析范式。

然而，随着基因组数据维度与复杂性的快速提升，上述框架的局限逐渐显现。首先，线性假设难以刻画显性、上位性(epistasis)以及基因–环境互作(G×E)等非线性机制；其次，基于逐位点显著性检验的策略在多重比较校正与弱效应检测中面临功效下降与结果不稳定的问题，从而在一定程度上加剧了“缺失遗传力”现象(Grinberg et al., 2017; Schrider and Kern, 2018)。这些挑战表明，仅依赖低复杂度模型已难以充分描述复杂性状的遗传结构。

在此背景下，机器学习(machine learning, ML)与人工智能(artificial intelligence, AI)方法逐渐被引入统计遗传学研究。与以参数估计和假设检验为核心的传统方法不同，ML/AI 强调从高维数据中学习预测函数，通过最小化预测误差来捕捉复杂模式。随机森林、支持向量机以及深度神经网络等模型能够在大规模基因型与表型数据中识别非线性结构与高阶交互效应，并在性状预测、疾病风险评估及多模态数据整合中展现出显著优势(Schrider and Kern, 2018; Vadapalli et al., 2022; Chaplot et al., 2023)。随着自动化机器学习(AutoML)与高性能计算平台的发展，这类方法的应用门槛持续降低，其在跨组学与多环境建模中的潜力进一步被放大(Manduchi et al., 2021; Novakovsky et al., 2022)。

尽管如此，ML/AI 在统计遗传学中的应用并非无条件优势，其核心挑战在于预测性能与可解释性之间的结构性张力。高复杂度模型在拟合能力上优于线性方法，但其“黑箱”特征使得模型决策难以直接映射到可检验的生物学机制，从而削弱结果的可解释性与可再现性(Murdoch et al., 2019; Azodi et al., 2020; Watson, 2021)。更重要的是，在连锁不平衡(LD)与特征高度相关的遗传数据中，模型所捕捉的往往是统计相关性而非因果关系，这使得“高预测精度”与“生物学有效性”之间并不等价(Novakovsky et al., 2022)。相较而言，传统统计遗传学方法虽然在表达能力上受限，但其假设透明、参数可解释，更易与因果推断框架对接(Murdoch et al., 2019; Watson, 2020)。

近年来，可解释机器学习(interpretable/explainable AI, iML/XAI)方法试图缓解这一矛盾。无论是内生可解释模型(如树模型与规则模型)，还是针对复杂模型的后验解释技术(如 SHAP、LIME 与注意力机制)，均为理解模型预测提供了工具。然而，在高相关特征与复杂遗传结构背景下，这类解释往往依赖于模型与数据分布本身，其稳定性与因果一致性仍存在不确定性(Murdoch et al., 2019; Watson, 2021)。因此，解释性问题并非单纯的技术缺口，而是统计建模目标与生物学推断需求之间的结构性矛盾。

本研究将 ML/AI在统计遗传学中的应用张力形式化为三个相互关联的维度：预测目标与推断目标的差异、模型表达能力与可解释性约束的权衡，以及数据驱动方法与结构先验之间的关系。围绕这一框架，本研究系统梳理 ML/AI 方法在复杂遗传结构建模中的作用边界，分析其在非线性模式识别与多模态整合中的优势，同时重点讨论其在解释性与可再现性方面的局限。在此基础上，我们提出一种结构约束与稳定性评估相结合的实践框架，旨在在“预测—解释”连续体中建立可操作的平衡策略，为遗传学研究与分子育种实践提供方法论参考。

1 ML/AI与传统LMM的比较逻辑

1.1 LMM：结构可解释性的基准模型 

线性混合模型(linear mixed model, LMM)构成了统计遗传学中关联分析与遗传力分解的核心方法学框架。其基本思想是将表型变异分解为固定效应与随机遗传效应，从而在模型中显式引入基因组相关矩阵(genomic relationship matrix, GRM)，以统一刻画个体间的亲缘关系与群体结构(Zhang et al., 2010; Runcie and Crawford, 2018; Jiang et al., 2021)。在这一框架下，单标记效应的估计可被解释为在控制遗传背景后的边际因果关联，从而在统计意义上接近“条件效应”(conditional effect)的估计对象。

LMM的优势首先体现在其假设透明性与可解释性：模型结构与参数具有明确的统计含义，使得效应估计、方差组分与遗传力能够直接与生物学问题对接。其次，通过随机效应项对群体结构与隐含相关性的建模，LMM能够在全基因组尺度上有效抑制由分层与亲缘引起的系统性偏倚，这是其在GWAS中长期占据主导地位的关键原因(Zhang et al., 2010; Jiang et al., 2021)。

然而，这一框架的局限同样源于其建模假设。首先，加性与线性结构限制了其对非线性效应(如上位性、阈值效应及G×E互作)的表达能力；其次，在高维情境下(p ≫ n)，单标记或稀疏效应的估计功效迅速下降，导致部分遗传信号难以被检测，从而在宏观上表现为“缺失遗传力”(Grinberg et al., 2017)。此外，当LD结构复杂或数据异质性较强时，随机效应对协方差的近似可能偏离真实结构，进而影响效应估计的稳定性(Zingaretti et al., 2020)。

因此，从统计视角看，LMM本质上是一类结构受限但可解释性最优的线性估计器：其优势在于稳健的偏倚控制与明确的估计对象，但代价是对复杂遗传结构的表达能力有限。

1.2 ML/AI：高维非线性结构的函数逼近器

与LMM的参数化建模路径不同，机器学习与人工智能方法将问题表述为高维函数逼近，即直接学习基因型到表型的映射关系 ，而不对其形式施加显式结构约束。其优化目标通常为预测误差最小化(empirical risk minimization)，而非参数估计的无偏性或可解释性。

这一范式转变带来三方面实质性优势。首先，ML/AI方法能够在不依赖线性或正态性假设的前提下处理高维、相关性强且噪声复杂的基因型数据，通过正则化、特征选择与隐空间表示自动提取有效信号(Zingaretti et al., 2020; Elgart et al., 2022; Kelly and McLaughlin, 2024)。其次，其在表达非线性结构方面具有天然优势：树模型通过递归划分逼近非线性边界，核方法通过隐空间映射实现高维线性可分，而深度神经网络则通过多层非线性组合刻画复杂交互，包括上位性与G×E效应。第三，ML/AI方法具备较强的扩展性，可在统一框架中整合多模态数据(如基因组、环境、影像与纵向表型)，从而在复杂性状预测中表现出更高的灵活性(Jones et al., 2023)。

然而，这种灵活性以牺牲结构约束为代价。由于缺乏明确的参数含义，ML/AI模型的输出通常难以直接对应生物学机制；更重要的是，在LD与特征相关性普遍存在的背景下，模型所学习到的往往是统计关联结构，而非可解释的因果效应(Novakovsky et al., 2022)。此外，高容量模型对样本规模、超参数设定与数据分布的依赖更为敏感，在小样本或高噪声条件下易出现过拟合与不稳定性(Grinberg et al., 2017)。

因此，ML/AI可以被视为一类表达能力更强但结构约束较弱的预测模型：其核心优势在于降低模型偏差(bias)，但通常以增加方差与降低可解释性为代价。

1.3 统一判据：结构假设、样本规模与目标函数的耦合

从方法选择的角度看，LMM与ML/AI并非简单的替代关系，而是对应不同统计条件下的最优近似。其性能差异可以归结为三类因素的耦合：(i)样本规模，(ii)潜在信号结构，(iii)分析目标(预测 vs. 推断)。

当样本量充足且潜在遗传结构显著偏离线性假设(例如存在上位性、非加性效应或复杂交互)，ML/AI模型通过降低模型偏差能够获得更优的预测性能；这一优势在高维冗余特征或多模态数据整合场景中尤为明显(Elgart et al., 2022; Kelly and McLaughlin, 2024)。相反，在样本量有限或信号主要由加性效应主导时，LMM凭借其较低的估计方差与稳健的结构控制，往往提供更稳定且可重复的结果(Zingaretti et al., 2020)。

更关键的是，两类方法的差异不仅体现在预测性能上，还体现在其对应的estimand：LMM试图估计具有明确统计含义的参数(如条件效应或方差组分)，而ML/AI则优化整体预测函数。因此，在需要因果解释、机制推断或跨研究可比性时，LMM或其扩展模型仍具有不可替代的优势；而在以预测、排序或风险评估为主要目标时，ML/AI方法更具竞争力。

综上，方法选择的本质并非性能优劣的比较，而是在给定数据结构与研究目标下，对模型偏倚—方差—可解释性三者之间权衡的最优决策。这一视角也为后续将ML/AI纳入统计遗传学因果推断框架提供了统一的理论起点。

2 核心方法与功能角色：从表示到结构学习的统一视角

2.1 特征选择：从高维冗余到可解释信号子空间

在高维基因组数据(p ≫ n)中，特征选择不仅是控制过拟合与提升预测稳定性的技术步骤，更决定了模型所识别信号的统计性质与生物学可解释性。其核心目标可以表述为：在高度相关(由LD驱动)的标记空间中，恢复一个稀疏且具有信息充分性的有效特征子集。

以LASSO与Elastic Net为代表的稀疏回归方法，通过引入 或混合正则化，对参数进行同时“选择—收缩”(selection-shrinkage)，在多重共线性条件下实现稳定估计(Grinberg et al., 2017; Musolf et al., 2021)。相较于单标记筛选，这类方法在联合建模框架中能够部分恢复多位点的协同效应，从而降低由LD引发的伪相关风险(López et al., 2023)。

在应用层面，特征选择往往承担“桥梁”角色：一方面，它将高维统计信号压缩为可操作的候选集合；另一方面，它为后续解释分析(如功能注释或实验验证)提供可追踪的变量空间。在多组学场景中，前置的变量筛选还可有效缓解数据异质性与计算负担，避免噪声在后续建模中被放大(Libbrecht and Noble, 2015; Monaco et al., 2021)。

从统一框架看，特征选择本质上是在高维输入空间中对estimand进行约束与近似：其结果既影响预测性能，也决定了模型是否能够承载机制解释。

2.2 表示学习与降维：从协方差结构到潜在空间

降维方法的核心作用在于构建低维表示，以在保留主要结构信息的同时降低噪声与冗余。其本质是对数据协方差结构的压缩表达，从而提高后续模型的统计效率。

主成分分析(PCA)作为最经典的线性降维方法，通过提取最大方差方向刻画全局结构，已广泛用于GWAS中的群体结构校正(Grinberg et al., 2017; Musolf et al., 2021)。然而，PCA所捕获的是线性子空间，当潜在结构包含非线性调控或复杂交互时，其表达能力受到限制。

相比之下，自编码器(autoencoder, AE)等深度表示学习方法通过非线性映射学习潜在空间，使得复杂的遗传结构可以在低维表示中被更紧凑地编码(Monaco et al., 2021; Korfmann et al., 2023)。这种表示不仅服务于预测任务，还为跨组学整合提供统一的嵌入空间。

因此，从方法学角度看，降维与表示学习并非简单的数据压缩，而是对“信号结构”的重构过程：PCA偏向于全局协方差近似，而深度表示学习更接近对潜在生成机制的函数逼近。

2.3 非线性建模与高阶互作：从加性假设到复杂函数结构

传统LMM依赖加性假设，难以直接捕捉显性效应、上位性及复杂的G×E互作。在这一背景下，非线性模型提供了对复杂遗传结构的函数级表达。

树模型(如随机森林与梯度提升)通过递归划分输入空间，能够近似任意非线性函数，并在一定程度上捕捉变量间的交互关系(Grinberg et al., 2017; Musolf et al., 2021)。其中，随机森林在噪声鲁棒性方面表现突出，而梯度提升在预测精度与损失函数灵活性上更具优势(López et al., 2023)。

深度神经网络(DNN)则通过多层非线性组合构建层次化表示，使模型能够学习复杂的高阶交互结构，在多模态数据与大规模样本条件下表现出显著优势(Monaco et al., 2021; Korfmann et al., 2023)。进一步地，图神经网络(GNN)通过在图结构上进行信息传播，将基因调控网络或通路结构直接纳入模型，从而实现对拓扑依赖关系的显式建模。

这些方法的共同特征在于：

它们并不显式估计单个遗传效应，而是学习一个整体函数形式。因此，其优势体现在降低模型偏差(bias)，但其解释性依赖于后验分析(如特征重要性或可解释AI方法)。

2.4 跨组学整合：从单层信号到多层因果通路

复杂性状通常由多层次分子机制驱动，因此单一数据类型难以充分表征其遗传基础。跨组学整合方法通过联合分析基因组、转录组、表观组及环境数据，构建从遗传变异到表型的多层路径(Libbrecht and Noble, 2015; Monaco et al., 2021)。

在方法实现上，深度学习框架(包括DNN与GNN)通过共享表示空间实现多模态融合，而注意力机制与对比学习则进一步增强了模型对关键特征与跨模态关系的识别能力(Vadapalli et al., 2022)。这一类方法的关键在于：将不同数据层的信息投射到统一潜在空间，从而实现对复杂系统的整体建模。

在应用层面，跨组学整合已在两个方向显示出重要价值：

一是在作物遗传改良中，通过联合环境与分子数据提高多环境预测能力；二是在医学遗传学中，通过整合多层分子信息提高疾病风险评估与靶点发现的精度(López et al., 2023)。

从统一框架看，跨组学整合对应的是对因果路径的多层近似表达，其本质是将单一层面的统计关联扩展为系统级网络结构。

2.5 综合：作为“表征—函数学习”流程的机器学习/人工智能(根据英文版本翻译而来)

综合上述方法，可以将其统一为一个结构化的分析流程：

(i)特征选择(Feature selection)在信号层面降低维度

(ii)表征学习(Representation learning)编码潜在结构

(iii)函数学习(Function learning)刻画基因型—表型之间的非线性映射关系

(iv)多组学整合(Multi-omics integration)将推断拓展至不同生物学层级

该流程并不直接用于估计因果效应，而是提供了一种高维函数逼近框架，用以补充传统统计遗传学方法。

为整合上述不同环节的功能角色，本研究提出了一个统一的“表征层框架”来概括机器学习/人工智能方法(图1)。

图1 机器学习/人工智能在统计遗传学中的表征与预测层 注：该框架展示了机器学习与人工智能方法在遗传分析中作为一个功能层的作用，主要用于高维数据的表征以及非线性映射。从高维基因组数据和多组学数据出发，稀疏特征选择方法(如LASSO、Elastic Net)首先降低数据维度并提升信号提取的稳定性。随后，表征学习方法(如主成分分析PCA、自编码器)构建低维嵌入，以捕捉数据中的协方差结构。在下游阶段，基于树的模型、深度神经网络以及图神经网络等方法学习基因型到表型的非线性映射，从而能够识别上位性(epistasis)和基因—环境互作等复杂关系。多组学整合通过将异质数据嵌入统一的潜在空间，进一步拓展了该框架的应用范围。需要强调的是，机器学习/人工智能模型的输出主要反映预测性关联，而非严格定义的因果效应估计，这一点使其有别于线性混合模型(LMM)或因果推断模型等统计推断框架。 Figure 1 ML/AI as a representation and prediction layer in statistical genetics. Note: This framework illustrates the role of machine learning and artificial intelligence methods as a functional layer for high-dimensional representation and nonlinear mapping in genetic analyses. Starting from high-dimensional genomic and multi-omics inputs, sparse feature selection (e.g., LASSO, Elastic Net) reduces dimensionality and stabilizes signal extraction. Representation learning (e.g., PCA, autoencoders) constructs low-dimensional embeddings that capture covariance structure. Downstream models—including tree-based methods, deep neural networks, and graph neural networks—learn nonlinear mappings from genotype to phenotype, enabling the detection of complex interactions such as epistasis and gene–environment effects. Multi-omics integration further extends this framework by embedding heterogeneous data into a unified latent space. Importantly, the outputs of ML/AI models primarily reflect predictive associations rather than well-defined causal estimands, distinguishing this layer from statistical inference frameworks such as LMM or causal models.

3 可解释性与再现性的结构性挑战

3.1 可解释性：从预测归因到机制解释的断层

随着机器学习与人工智能方法在统计遗传学中的广泛应用，其在预测性能上的优势已得到充分证明，尤其是在复杂非线性结构和高阶交互显著的情境下。然而，这类方法的内部表示通常以高维参数或隐变量形式存在，难以直接对应具体的生物学机制，从而在“预测能力”与“机制解释”之间形成结构性断层(Murdoch et al., 2019; Azodi et al., 2020; Van Hilten et al., 2024)。

在遗传学研究中，模型不仅需要提供准确预测，更需支持可检验的生物学假设生成。因此，单纯基于模型输出的特征重要性或贡献度，并不能等价于因果解释。近年来，引入可解释机器学习(XAI)方法在一定程度上缓解了这一问题。例如，SHAP通过边际贡献分解量化变量对预测的相对影响，LIME利用局部线性逼近解释个体预测结果，而注意力机制则通过显式权重分配增强模型可视化能力(Murdoch et al., 2019; Conard et al., 2023)。

然而，在遗传数据中，由于广泛存在的连锁不平衡(LD)与多重共线性，这类归因方法往往存在不稳定性：多个高度相关的标记可能共享或竞争解释权，导致特征重要性在不同数据子集或模型设定下显著波动。因此，这些解释更适合理解模型行为，而非直接推断生物学因果路径(Watson, 2020)。从方法论角度看，XAI提供的是预测层解释(explanation of function approximation)，而非因果层解释(explanation of data-generating mechanism)。

3.2 再现性与可移植性：数据依赖性的系统性来源

除解释性外，再现性(reproducibility)与可移植性(portability)构成ML/AI在遗传学应用中的另一核心约束。与参数化统计模型相比，机器学习模型更依赖数据分布，其学习到的表示往往嵌入了特定数据集的结构特征。当群体遗传背景、LD结构、环境条件或测量体系发生变化时，模型性能与特征选择结果可能显著偏移(Drouin et al., 2018; Kim et al., 2020)。

这一问题在实践中表现为“特征选择不稳定性”：即模型所识别的重要变量在不同数据划分或独立队列中缺乏一致性，从而削弱结果的外部可验证性。此外，样本偏倚、批效应以及数据预处理差异，也会进一步放大模型的不确定性。当前研究还面临报告不规范与代码开放不足的问题，限制了方法的可重复性与累积性发展(Pineau et al., 2020)。

从统计视角看，这一现象本质上反映了经验风险最小化(ERM)在分布外情境下的泛化局限，提示模型评估需超越单一数据集性能，纳入跨队列与跨祖源验证。

3.3 预测与因果推断的目标函数冲突

更为根本的张力来源于两类方法的目标函数差异。统计遗传学强调基于假设的推断与因果可检验性，而机器学习方法以预测误差最小化为核心目标。这种差异导致，即便模型在表型预测上表现优异，仍无法直接回答哪些遗传因素在因果层面具有必要性或充分性(Murdoch et al., 2019; Watson, 2020)。

在复杂性状研究中，这一问题尤为突出：模型可能捕捉到稳定的统计关联，但这些关联可能源于LD结构、环境混杂或中介路径，而非直接因果效应。因此，将预测结果简单转化为生物学结论，存在系统性风险。

为弥合这一鸿沟，近年来逐步形成三类整合策略：

(i)结构约束建模：在模型中引入生物学先验(如基因网络、通路结构或因果图约束)，限制学习空间，使模型更接近真实生物机制；

(ii)解释稳定性分析：通过数据扰动、重采样或跨数据集验证，评估特征重要性与解释结果的一致性；

(iii)混合评估框架：在模型评价中同时纳入预测性能、解释稳定性与生物学一致性指标，避免单一优化目标带来的偏差。

在这一框架下，机器学习不再被视为独立于统计遗传学的方法体系，而是作为关联层(association layer)的高维函数逼近工具，其结果需通过共定位、因果推断等方法进一步验证与约束。

4 基准化与评测框架：从性能评估到结构诊断

4.1 基准体系：从数据集合到分布参考

在统计遗传学中，ML/AI方法的比较长期受制于数据异质性：不同研究在样本规模、祖源结构、表型定义及环境扰动上的差异，使得模型性能缺乏可比性与可复现性(Grinberg et al., 2017; Van Hilten et al., 2021)。因此，问题的关键不在于单一数据集的共享，而在于构建具有统计意义的基准评测体系(benchmarking framework)。

一个有效的基准体系应具备三项基本属性：

(i)跨系统覆盖：同时涵盖人群数据(如UK Biobank)、作物多环境试验(MET)以及多组学资源(如GTEx)；

(ii)结构多样性：反映不同LD结构、祖源背景与G×E交互模式；

(iii)可控性：通过模拟数据补充真实数据，使模型能够在已知因果结构下接受系统检验(Collin et al., 2020; Sheehan and Song, 2015)。

其中，“真实数据 + 可控模拟”的双轨设计尤为关键：真实数据提供生物学相关性，而模拟数据则提供统计可解释性与方法诊断能力(Schrider and Kern, 2018)。在统一框架下，基准数据的作用可理解为为不同方法提供共享分布参考(shared reference distribution)，从而使横向比较具有统计基础。

4.2 多层评估：从预测性能到结构稳定性

针对ML/AI方法的评估，单一预测指标已不足以支撑遗传学推断。更为合理的策略是构建一个分层评估体系，将模型表现拆解为预测能力、分布外鲁棒性与解释稳定性三个维度(Azodi et al., 2020; Liang et al., 2020)。

首先，在预测层(prediction layer)，模型性能通过 、RMSE(连续性状)或AUC(分类性状)进行衡量。这些指标刻画模型对表型变异的拟合程度，但本质上仍停留在统计关联层面。

其次，在泛化层(generalization layer)，需要评估模型在分布外数据中的表现，包括跨祖源、跨环境及跨队列的性能变化。可通过性能差异或迁移比率刻画：

该类指标反映模型对分布漂移(distribution shift)的敏感性，是判断其实际应用价值的关键。

再次，在解释层(interpretation layer)，需关注特征归因的稳定性而非单次输出。通过重采样或扰动分析，评估特征重要性排序的一致性，例如Kendall’s τ或前k特征重合度(Stab@k)。这类指标用于识别“偶然解释”，并约束解释结果的统计可靠性。

从整体上看，这一三层结构将模型评估从“性能比较”提升为“结构诊断”：预测层对应关联强度，泛化层对应分布鲁棒性，解释层对应归因稳定性。

4.3 可解释报告：从结果输出到可审计证据

为了将ML结果转化为可复现的科学证据，需要在报告层面建立统一规范。建议采用结构化报告框架，将数据、模型与解释过程显式化(Van Hilten et al., 2021)。

首先，应确保数据透明性，包括样本规模、祖源构成、环境分布以及基因型质量控制流程。其次，在模型描述中需完整记录结构参数、训练策略及数据划分方式，以避免“不可复现的最优模型”。第三，在解释输出中，不仅需报告关键特征，还应提供其不确定性与稳定性度量，并结合已有生物学知识进行解释。最后，外部验证应成为标准步骤，在独立队列或环境中报告完整指标，并公开代码与参数配置。

这一框架的核心在于，将ML模型从“预测工具”转化为可审计的推断单元(auditable inference unit)。

4.4 统一评估框架(表1)

基于上述分析，ML/AI在统计遗传学中的评估可统一为一个多层结构，其核心在于区分“关联性能”“分布鲁棒性”与“解释稳定性”。为此，我们将原有指标体系重构为如下框架：

表1 统计遗传学中ML/AI方法的多层评估框架 Table 1 Multi-layer evaluation framework for ML/AI in statistical genetics

该框架的意义在于：

(i)明确不同指标所对应的统计层级；

(ii)避免将预测性能误解为因果证据；

(iii)为跨方法比较提供统一坐标系。

5 讨论：从预测表征到因果推断的统一视角

5.1 方法范式的本质差异：推断与预测的目标分离

统计遗传学与机器学习在方法论层面体现出根本性的目标差异。前者以可检验推断(inferential validity)为核心，通过显式模型假设与参数化结构，对遗传效应进行估计并在统计意义上加以检验；后者则以预测最优性(predictive optimality)为导向，强调在高维、非线性与复杂依赖结构中提取可泛化的模式(Libbrecht and Noble, 2015; Schrider and Kern, 2018; Azodi et al., 2020)。

这一差异并非方法优劣之分，而是反映了两类模型对“信号”的不同刻画方式：

统计模型将信号视为可解释的结构参数，而机器学习模型则将其视为可利用的函数映射。因此，二者的互补性应理解为对同一潜在遗传结构的不同投影。

在实践中，这种互补关系表现为一个自然的分工：机器学习用于在复杂空间中进行信号压缩与候选优先排序，而统计遗传学方法则用于对这些候选进行效应估计与因果检验。这种“表示—检验”的衔接，使得高维预测结果能够转化为可验证的科学命题。

5.2 方法选择的结构依赖性：何时使用ML/AI

ML/AI方法的性能优势高度依赖于数据结构与信号特征，而非方法本身的普适优越性。当以下条件成立时，其优势通常较为明显：

(i)样本规模足够支撑复杂模型参数化；

(ii)存在显著的非线性关系或高阶交互(如上位性与G×E)；

(iii)数据来源多样，需进行跨组学或跨模态整合；

(iv)预测或排序优先于机制解释(Vadapalli et al., 2022; Sigala et al., 2023)。

在这些情形下，ML/AI能够通过灵活的函数形式逼近复杂映射，从而获得更高的预测精度。AutoML等工具的出现，进一步降低了模型构建与调参的技术门槛，使其在实践中更易推广(Manduchi et al., 2021)。

然而，在样本规模有限、信号主要呈加性结构或研究目标强调因果解释时，复杂模型的优势往往减弱。此时，模型复杂度带来的方差膨胀与解释不稳定，可能反而降低结果的可靠性(Musolf et al., 2021; Novakovsky et al., 2022)。因此，方法选择应被视为一个结构依赖的问题(structure-dependent choice)，而非固定范式。

5.3 可解释性张力：从“黑箱”到稳定解释

深度学习与集成模型在预测任务中的优势，往往伴随着解释层面的不确定性。在遗传学研究中，这一问题尤为突出，因为研究目标不仅在于预测表型，更在于识别潜在的分子机制与作用通路(Azodi et al., 2020; Novakovsky et al., 2022)。

现有可解释机器学习方法(如SHAP、LIME及注意力机制)为理解模型输出提供了工具，但其结果通常依赖于数据分布与特征相关结构。在连锁不平衡(LD)与多重共线性的背景下，特征归因往往存在非唯一性，导致解释在不同采样或扰动条件下表现出不稳定性(Murdoch et al., 2019; Watson, 2020)。

因此，可解释性问题不应仅被视为“可视化”问题，而应转化为解释的稳定性与可重复性问题。在实践中，有必要通过重采样、一致性度量及外部验证，对解释结果进行系统评估，并结合功能注释与通路信息进行生物学约束，从而提升解释的可信度。

这一思路将解释从单次输出转化为可检验的统计对象，使其能够纳入与预测性能同等重要的评估体系。

5.4 向因果推断过渡：结构约束与模型融合

当前ML/AI方法在统计遗传学中的主要局限，在于其输出多停留在关联或预测层面，而缺乏直接的因果解释能力。这一限制本质上源于模型缺乏对生成机制的约束。

未来的发展方向在于，将机器学习的表示能力与因果推断框架相结合，通过引入结构信息来约束模型空间。例如：

(i)将基因调控网络或通路信息作为结构先验嵌入模型；

(ii)结合结构方程模型或因果图，明确变量之间的依赖关系；

(iii)利用反事实分析与稳定性检验筛除非稳健模式；

(iv)在模型训练过程中引入因果一致性约束(Schrider and Kern, 2018; Sigala et al., 2023)。

在这一框架下，机器学习不再仅用于预测，而是成为因果推断流程中的表示层(representation layer)，为后续的因果识别提供结构化输入。

同时，标准化的基准数据、统一的评估体系以及透明的报告规范，将在方法融合过程中发挥关键作用(Manduchi et al., 2021)。只有在这些条件下，ML/AI方法才能从“高性能预测工具”转变为“可验证的科学推断工具”。

6 结论：从预测表征到因果推断的整合框架

本研究在方法论层面对统计遗传学与机器学习/人工智能(ML/AI)的关系进行了系统重构。核心结论在于，两类方法并非替代关系，而是对应于复杂遗传系统中不同层级的信息表征：统计遗传学侧重于可检验的因果推断与参数解释，而ML/AI则擅长于高维空间中的表征学习与预测优化。因此，其合理定位不应停留在“补充工具”，而应上升为一个结构化的整合框架——由预测驱动的表示层，经由统计推断层，最终服务于因果识别。

在这一框架下，ML/AI的主要价值体现在对复杂信号的压缩与重构。通过非线性映射与多模态融合，这类方法能够在高维数据中提取稳定的潜在结构，从而提升表型预测与候选优先级排序的效率。然而，这一过程本质上仍停留在关联层面，其输出需要通过统计遗传学方法加以约束与验证，方能转化为具有生物学意义的效应解释与机制假设。换言之，预测能力的提升并不等同于因果知识的获得，两者之间仍需通过严格的推断路径加以连接。

围绕这一过渡，本文强调了两个关键约束条件。其一是解释的稳定性：在连锁不平衡与高维共线性的背景下，模型归因结果具有显著的不确定性，必须通过重采样一致性、跨队列验证及功能注释约束来评估其可靠性。其二是结果的可迁移性：不同群体、环境及数据来源所引入的结构差异，往往导致模型性能与解释结果在外部数据中的衰减。因此，任何基于ML/AI的遗传学发现，均需在跨祖源或跨环境框架下进行验证，方可具备推广价值。

进一步地，ML/AI向因果推断的拓展依赖于结构信息的引入。通过将基因调控网络、通路知识或因果图模型嵌入学习过程，可以在一定程度上约束模型空间，减少对表观相关的依赖。这一方向的关键，不在于单一方法的改进，而在于构建“表示学习—结构约束—因果检验”的闭环体系，使数据驱动模型能够嵌入可验证的科学推断流程之中。

在实践层面，方法整合的有效实施依赖于规范化基础设施的支撑。统一的基准数据、覆盖预测性能与解释稳定性的评价指标，以及透明可复现的报告体系，将是推动该领域发展的关键条件。这些要素不仅有助于方法之间的公平比较，也为结果的跨研究复用提供了必要前提。

综上，统计遗传学的未来发展路径，不在于方法范式的替换，而在于层级化整合：以ML/AI强化高维表征能力，以统计模型保障推断的可检验性，并在因果框架下实现两者的有机衔接。唯有在这一统一视角下，复杂性状研究才能同时兼顾预测精度、机制解释与应用转化，从而推动遗传学从关联分析迈向因果理解。

作者贡献

方宣钧是本研究的执行人，完成文献调研、数据分析以及论文初稿的写作与修改。作者本人已阅读并同意最终的文本。

致谢

本研究由国家自然科学基金重大项目(30490254)资助。

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